Tilbage igen på grund af stor efterspørgsel, genforenes My Spys dynamiske duo, den erfarne CIA-operatør JJ (Dave Bautista) og hans 14-årige steddatter og protegé Sophie (Chloe Coleman), for at redde verden, da en musikturné for en high school-kor i Italien bliver afbrudt af en ondskabsfuld nuklear plan, der har Vatikansk kvarter som mål.
