I 2008 bliver John McCain nomineret som republikansk præsidentkandidat, men alle meningsmålerne giver sejren til Barack Obama. Overbevist om at McCain umuligt kan overhale Obama med den gængse vicepræsidentkandidat og i håbet om at vinde stemmer tilbage, falder valget på den karismatiske guvernør Sarah Palin. Primært fortalt af McCains strateg Steve Schmidt, som var fortaler for Palin men senere fortrød sit valg, giver Game Change os et indblik i den historiske valgkamp, det intense menneskelige drama, de kritiske beslutninger truffet bag lukkede døre og hvordan en nations ledere bliver valgt.